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FDA建議的亞硝胺AI限值,包括NDSRI,直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商,或通過(guò)FDA的指導(dǎo)(例如,本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo))傳達(dá)。FDA建議,制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí),應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來(lái)制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平,通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施,AI限值轉(zhuǎn)換為ppm(百萬(wàn)分之一)因產(chǎn)品而異,并根據(jù)藥物的MDD(ppm=AI(ng/天)/MDD(mg))計(jì)算。研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái),可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文
歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7(2023年7月)和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”(2024年3月)。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值的10%,但在推薦的AI限制范圍內(nèi),則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值,則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改,以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。重慶原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博,拓展全國(guó),形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。
如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中,制造商和申請(qǐng)人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)。此外,如果測(cè)試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請(qǐng)中規(guī)定的規(guī)格,包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格,持有新藥申請(qǐng)(NDA)和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81(b)(1)條的規(guī)定提交現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告。同樣,持有生物制品許可證申請(qǐng)的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差。研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì),以便在提交NDA或生物制劑許可證申請(qǐng)之前加以解決,并在整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中考慮本節(jié)所述的建議。
人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南:本指南是了美國(guó)食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利,對(duì)FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求,則可以使用該方法。要討論替代方法,請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁(yè)上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來(lái)檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以項(xiàng)目引進(jìn)、聯(lián)合開(kāi)發(fā)、委托開(kāi)發(fā)、項(xiàng)目孵化等模式開(kāi)展工作。
用于計(jì)算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標(biāo)簽中說(shuō)明的MDD。如果無(wú)法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值,F(xiàn)DA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對(duì)應(yīng)于單個(gè)亞硝胺雜質(zhì)的,只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議,當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種以上的亞硝胺時(shí),亞硝胺的總限量不應(yīng)超過(guò)藥品中毒性較強(qiáng)亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認(rèn)識(shí)到,如果個(gè)別亞硝胺的AI限值差異很大,那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強(qiáng)亞硝胺限值上可能不切實(shí)際,另一種方法可能是合適的。當(dāng)藥品中存在多種亞硝胺雜質(zhì)(例如,小分子亞硝胺和NDSRI)時(shí),可以使用另一種靈活的AI限值方法來(lái)制定規(guī)范。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì):主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究
研究院致力于化學(xué)合成原料藥、中間體、標(biāo)準(zhǔn)品、雜質(zhì)以及藥物等內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與技術(shù)服務(wù)!天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文
叔胺,如三乙胺,已被證明含有低水平的其他仲胺(如二丙胺和異丙基乙胺)。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如,常見(jiàn)的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來(lái)源的列表并不詳盡,因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文