這進(jìn)一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，一些使用某些“低”風(fēng)險(xiǎn)工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì)。由于這一根本原因，該機(jī)構(gòu)觀察到以下情況：一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過(guò)程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有控制和監(jiān)測(cè)的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會(huì)引入亞硝胺質(zhì)。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會(huì)含有雜質(zhì)。研究院中心設(shè)有藥用材料、醫(yī)用材料、藥物分析、樣品穩(wěn)定性考察、樣品準(zhǔn)備、IT機(jī)房、收樣室等多個(gè)功能科室。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過(guò) ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來(lái)測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，啟動(dòng)“智慧數(shù)字共享實(shí)驗(yàn)室”建設(shè)。

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問(wèn)題，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時(shí)間才能完成，因此FDA可能會(huì)建議更長(zhǎng)的時(shí)間。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過(guò)更換包裝來(lái)解決，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可能會(huì)建議更短的時(shí)間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題而迫切需要進(jìn)行更改，則可能建議立即實(shí)施。如果有必要，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間，以防止美國(guó)藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國(guó)際協(xié)調(diào)。

除其他更改外，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié)，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI)、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略。通過(guò)此次修訂，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對(duì)每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì)。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說(shuō)，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁(yè)（亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)）上提供與 RAlL指南相關(guān)的某些更新信息。研究院功能實(shí)驗(yàn)室占地面積1.2萬(wàn)㎡，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究?jī)纱蟀鍓K，共設(shè)有15個(gè)功能單元(在建3個(gè))。

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒(méi)有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購(gòu)的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、山東省科技發(fā)展計(jì)劃等省部級(jí)以上項(xiàng)目35項(xiàng)。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有市級(jí)基因毒性雜質(zhì)研究工程實(shí)驗(yàn)室、市級(jí)醫(yī)(藥)用材料相容性研究實(shí)驗(yàn)室等。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過(guò)FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過(guò)FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過(guò)上述郵箱聯(lián)系FDA。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司