從紙質(zhì)到電子的歷史過渡 2017年前,美國允許紙質(zhì)與eCTD并行提交,但此后逐步淘汰紙質(zhì)通道,保留緊急情況下的例外審批。2020年電子化后,所有IND、NDA、ANDA和DMF強制采用eCTD格式。 ?系統(tǒng)平臺升級 FDA通過“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”和“藥品eCTD注冊系統(tǒng)”實現(xiàn)電子資料接收、受理與審評的全流程數(shù)字化。2022年系統(tǒng)增自動推送受理文書和短信提醒功能,減少人工干預(yù)。 ?電子文檔結(jié)構(gòu)優(yōu)化 美國eCTD采用分層文件夾結(jié)構(gòu),例如化學(xué)藥品的模塊1-5分別對應(yīng)行政文件、總結(jié)報告、質(zhì)量數(shù)據(jù)等。2020年后增“臨床試驗數(shù)據(jù)庫”裝盒要求,強化數(shù)據(jù)可追溯性。加拿大eCTD注冊咨詢相關(guān)技術(shù)支持。貴州瑞士eCTD
申報流程與要求 ?資料準備 ?內(nèi)容要求:包括產(chǎn)品描述、生產(chǎn)工藝(原材料來源、設(shè)備參數(shù)等)、質(zhì)量控制標準(SOP、穩(wěn)定性數(shù)據(jù))、安全性與毒性研究等。 ?格式規(guī)范: 采用CTD(通用技術(shù)文件)格式,按模塊分章節(jié)(如模塊3為CMC數(shù)據(jù))。 電子提交需符合eCTD標準(文件小于10GB通過ESG系統(tǒng)提交,超過可選用CD-ROM)。 ?提交與注冊 ?預(yù)分配DMF號:需在提交前申請,確保文件與編號綁定。 ?授權(quán)書(LOA)?:需向引用DMF的制劑廠商提供授權(quán)信,明確可查閱的章節(jié)。 ?費用:Ⅱ類原料藥DMF需繳納年費(2024年約9,468美元)。 ?FDA審核流程 ?行政審評:2-3周內(nèi)確認文件完整性。 ?完整性審評(CA)?:針對Ⅱ類DMF,約60天。 ?技術(shù)審評:在DMF被制劑申請(如ANDA、NDA)引用時啟動,周期60-180天。 ?結(jié)果反饋:FDA可能要求補充數(shù)據(jù),但DMF本身無“批準”狀態(tài),通過后可能收到“無進一步意見函”(No Further Comment Letter)。浦東新區(qū)INDeCTD發(fā)布軟件瑞士IND注冊申報相關(guān)技術(shù)支持。
美國eCTD的強制實施時間與范圍:美國自2017年5月5日起要求藥申請(NDA)、仿制藥申請(ANDA)和生物制品許可申請(BLA)必須通過eCTD格式提交,2018年5月5日進一步擴展至臨床試驗申請(IND)和藥品主文件(DMF)。FDA通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第745A條明確電子提交的強制性,豁免非商業(yè)化IND和部分DMF類型(如Ⅲ類)。2023年數(shù)據(jù)顯示,F(xiàn)DA接收的eCTD申請占比已達92%,標志著電子化審評體系的成熟。企業(yè)若未按規(guī)范提交(如缺少文件或重復(fù)序列號),將直接被拒收。
DMF維護與合規(guī) ?年度更 即使無變更,每年需提交聲明;重大工藝/設(shè)施變更需及時通知客戶并更文件。 ?現(xiàn)場檢查 原料藥企業(yè)需通過FDA現(xiàn)場檢查,驗證是否符合ICH Q7 GMP標準,并與DMF內(nèi)容一致。 ?轉(zhuǎn)讓與關(guān)閉 ?轉(zhuǎn)讓:需書面通知FDA并提供持有者信息。 ?關(guān)閉:未提交年度報告或持有人主動申請,需說明原因并通知所有授權(quán)方。 關(guān)鍵注意事項 ?數(shù)據(jù)質(zhì)量:所有資料需準確、完整,減少審核延遲風(fēng)險。 ?合規(guī)性:遵循FDA指南(如21 CFR Part 207)及USP標準(如培養(yǎng)基物料來源級別)。 ?溝通機制:建議通過專業(yè)機構(gòu)(如瑞歐佰藥)協(xié)助,定期提交周報并制定計劃表以提高效率。 常見問題解答 ?生物制品分類:培養(yǎng)基、外泌體等均屬Ⅱ類DMF。 ?質(zhì)量標準:參考USP及同行標準,需提供分析方法驗證及雜質(zhì)對比研究。 ?周期估算:資料準備約5-50個工作日,總周期受缺陷回復(fù)影響。歐盟IND注冊申報相關(guān)技術(shù)支持。
仿制藥作為提高藥物可及性與可負擔性的一類藥物,2012年以前,注冊審評是不收取任何費用的,但當時仿制藥申請積壓嚴重,從申報到獲批需要3~5年的時間。 美國國會于2012年頒布了仿制藥使用者費用修正案(Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA),該法律要求制藥行業(yè)支付一定的用戶費用,以補充仿制藥申請的審評以及現(xiàn)場檢查的費用,減少仿制藥申請積壓,縮短審評時間,增加基于風(fēng)險的現(xiàn)場檢查等,其目的是加快公眾獲得安全有效的仿制藥,并降低行業(yè)成本。 GDUFA必須每五年重授權(quán)一次,于2017年更(GDUFA II),于2022年更(GDUFA III); 目前收費種類分為以下四種:ANDA審評費、DMF審評費,在審評時一次性繳納;項目費(Program fee)、設(shè)施費(Facility fee),是上市后每年繳納一次。美國ESG電子提交通道申請相關(guān)技術(shù)支持。中國澳門eCTD發(fā)布軟件
美國eCTD注冊外包相關(guān)技術(shù)支持。貴州瑞士eCTD
歐美eCTD實施經(jīng)驗豐富,中國可借鑒以加速進程。中國可能會經(jīng)歷從企業(yè)自愿eCTD提交到強制eCTD提交的過渡,且將緊隨ICH步伐,尤其在CMC資料整理方面。全球正向eCTD 4.0過渡,中國也不例外,將隨日本、歐盟、美國等強制實施而逐步推進。 中國崛起帶來全球化競爭機會,eCTD實施將助力中國企業(yè)走向世界。技術(shù)進步將加速eCTD實施,企業(yè)需密切關(guān)注技術(shù)動態(tài),調(diào)整戰(zhàn)略。隨著國內(nèi)就業(yè)壓力增大和企業(yè)出海需求增加,了解eCTD等國際標準將成為職業(yè)發(fā)展的重要競爭力。 中國推進eCTD需面對特色問題,如上市后申請資料匹配,需企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)共同解決?;€要求是關(guān)鍵,中國需制定適合國情的要求。期待未來執(zhí)行指南既具特色又與國際接軌,為eCTD實施提供支持。貴州瑞士eCTD
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